干细胞产品、技术及其研究应用，自诞生伊始，就因其来源、治疗机制和体内活性等较传统药物更为复杂而充满挑战。

从美国食品药品管理局（FDA）三次拒绝某公司治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的间充质干细胞药物上市申请，到跨国“干细胞旅游”现象的兴起，以及我国对干细胞监管体系从按药品管理到按医疗技术管理再回归药品管理的反复探索，都不难看出干细胞产品在研发难度、伦理挑战以及监管政策方面均存在特殊性。

1月18日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则》，这是CDE继2023年6月发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》后在干细胞领域的又一动作，两份技术指南正是对干细胞产品缺乏相应的研究与评价策略的业界呼声的回应。

在政策导向逐渐明晰的背景下，预计越来越多的医药企业将进入干细胞的赛道中。在当前的监管体系下，从事干细胞的研究开发活动，仍将面临诸多挑战，相关企业或可从外资准入限制、专利授权、人类遗传资源监管以及广告合规风险层面，关注以下要点。

关注点1 外资准入限制

“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”在最新的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》和《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》（以下合称《负面清单》）中，仍属于境外投资者禁止投资的领域。

囿于此规定，外资无法直接进入我国干细胞领域。目前，外资参与干细胞领域活动通过公司架构设计、与境内企业达成许可交易两大途径实现。

通过公司架构设计

当前，部分境外投资者以其境内子公司再投资的方式间接规避负面清单规定。例如，某香港联交所上市企业曾于2019年通过其境内间接全资附属公司收购了境内某干细胞研发公司45%的股权，该境内企业旗下适应证为急性缺血性脑卒中的人脐带间充质干细胞注射液已于2023年3月获得CDE药物临床试验默示许可。

事实上，企业须谨慎采取该等架构设计的方式突破外资准入限制，原因在于：一是《中华人民共和国外商投资法》第二条对“外商投资”的定义明确包括了外国投资者在中国境内“直接或间接”的投资活动，而上述的再投资存在被理解为“间接投资”的可能性；二是视个案情形、政策动态变化不同，各地的监管口径亦可能产生不同，故拟考虑该等安排的外资投资人应以审慎态度与监管机构积极沟通。

另一方面，外商投资语境下对“外资”的认定或与人类遗传资源监管语境下对“外方单位”认定存在差异。2023年7月1日起施行的《人类遗传资源管理条例实施细则》（以下简称《实施细则》）在此前《人类遗传资源管理条例》（以下简称《条例》）的基础上，进一步细化了“外方单位”的认定标准，包括“境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响”，这一标准或指向外资通过VIE架构（可变利益实体）控制的境内机构，但在实践中监管部门将如何认定仍有待观察。

而“外方单位”的另一条认定标准“境外组织、个人持有权益不足50%，但其足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响”，对外资持股比例不超过50%的企业而言，其作为外商投资企业，如何理解、适用“进行支配或者施加重大影响”，进而是否会被认定为“外方单位”，亦有待进一步明确。

通过与境内企业达成许可交易

另一种“突围”的方式是与境内企业达成技术许可合作，包括授予境内企业在中国境内独家开发、商业化相关干细胞产品的权利，从而间接在我国境内开展干细胞研究。例如，某深交所上市公司通过其设立的投资基金持有境内的细胞技术公司（即引进方）股权，并于2018—2019年通过投资基金投资某美国干细胞研发企业（即许可方），细胞技术公司则从该美国企业通过技术许可及转移引进了某缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞产品。据公司披露，该产品已于2019年11月获批临床试验。

值得注意的是，此案例中许可方生产的该干细胞产品在哈萨克斯坦是通过其在哈萨克斯坦的合作伙伴申报获批上市，引进方与哈萨克斯坦合作方在中哈霍尔果斯国际边境合作中心内签署了一项合作协议，双方在合作中心哈方区域共同设立一家干细胞国际医疗中心，主要实施干细胞药物应用及临床科研项目的合作，由哈方负责申领从事医疗业务必需的医疗执照，并约定任何持有中国护照（含港澳台）的患者到医疗中心接受治疗，必须由引进方推荐，且引进方负责患者治疗前后的检查、康复、跟踪、服务等。由此合作模式可以窥见，一些企业会通过向患者提供其他服务的方式开展干细胞相关商业活动，并借此获取一定营收。

外资准入政策的宽与严随宏观政策调整而动态变化，建议外资企业持续关注。2023年8月发布的《国务院关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》指出，加大重点领域引进外资力度，在符合有关法律法规的前提下，加快生物医药领域外商投资项目落地投产，鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验。

各地政府也在积极尝试，寻求干细胞领域外资准入的可能性。例如，早在2019年8月发布的《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》，就提出推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制，争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用；2023年11月，国务院发布关于《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》的批复，该方案提出，探索对干细胞与基因领域医药研发企业外籍及港澳台从业人员的股权激励方式，支持符合条件的医疗机构开展干细胞等临床试验，支持干细胞与基因研发国际合作，促进在京港澳企业人类遗传资源管理服务便利化等。这一政策东风在业内可谓“一石激起千层浪”，企业可持续关注此类扶持性、引导性政策的落地情况。

关注点2 专利授权

为产品进行专利布局、建立专利壁垒是产品提升市场竞争力的重要环节。我国《专利法》规定，对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造，不授予专利权。据此，长期以来，干细胞相关技术囿于伦理挑战，系违反公序良俗、社会公德的不授权客体。

干细胞研究需要使用人类胚胎，因此会引发伦理争议。其核心问题是，人类胚胎是否是“人”、具有人的道德地位，何时成为“人”，是否可以为了研究目的破坏人类胚胎。我国于2003年颁布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》规定，利用体外受精、体细胞核移植、单性复制技术或遗传修饰获得的囊胚，其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天。为什么是14天？这源于英国科学家Mary Warnock提出的14天界限论。她认为，胚胎细胞自受精后的前13天是全能的，可以发育成不同类的细胞，但在第14天，原条（primitive streak）的出现将决定个体特征，故她建议，允许对受精后14天内的胚胎进行研究，而应禁止14天之后的胚胎研究。这一建议尽管亦引发了诸多争议，但相继为英国立法机关、国际干细胞研究协会（I SSCR）所采纳。

我国也采纳了这一时间界限，不仅在上述伦理原则中体现，这一界限也影响了干细胞相关专利的授权。2019年修订的《专利审查指南》明确：如果发明创造是利用未经过体内发育的受精 14 天以内的人类胚胎分离或者获取干细胞的，则不能以“违反社会公德”为理由拒绝授予专利权。国家知识产权局在该指南的解读中表示：受精14天以内的囊胚还没有进行组织分化和神经发育，从体外发育14天以内的囊胚获得人类胚胎干细胞不存在违背伦理道德的问题。由于人类胚胎干细胞因具有无限增殖及分化全能性而成为全球研究热点，在疾病治疗和再生医学领域具有广阔的应用前景，“因此，随着人类胚胎干细胞研究的深入和临床治疗曙光的出现，考虑到全社会最大利益的实现，不再对未经过体内发育的受精14天以内的人类胚胎分离或者获取干细胞技术的专利保护以专利法第5条为由完全排除”。

这一修订实现了给予部分胚胎干细胞研究相关发明适当专利保护的目的，符合我国产业科研政策的规定，也符合相关伦理道德的要求。

目前，我国在人胚干细胞、成体干细胞与诱导多能干细胞领域的专利申请量均于全球范围内位列前三。截至2023年9月，全球干细胞治疗技术相关专利申请量22195项，其中美国共7462项，占比33%；中国共7215项，占比32%。然而，我国虽然在部分干细胞领域处于优势地位，却存在创新主体较为分散的问题。以脐带间充质干细胞为例，我国的专利申请量在全球范围内占据绝对优势，但企业排名前十的只有广州一家企业，其余国内申请人申请量分布较为零散。对于创新药企与科研机构而言，提升科研成果的市场转化率、加强产品的专利壁垒，是提高自身核心竞争力的重要手段。

关注点3 人类遗传资源监管

在我国从事干细胞研发活动涉及采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源的，须遵守人类遗传资源的管理规定。人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。

前文提到的“外方单位”，不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源，需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应当遵守我国法律、行政法规和国家有关规定，并采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式进行。

另外，随着《人类遗传资源管理条例实施细则》的发布及科技部《人类遗传资源管理常见问题解答》的更新，更多问题得到了明晰，部分政策的厘清对干细胞研发活动有所利好。例如，就采集而言：不涉及重要遗传家系和特定地区人类遗传资源，且采集数量未超过规定的，无需取得采集的行政许可；而对于涉及前述种类或超过规定数量而需要取得行政许可的采集，若所涉项目同时符合采集许可和国际科学研究合作许可/国际合作临床试验备案，仅申报国际科学研究合作许可/国际合作临床试验备案即可。使用已获批保藏许可内的人类遗传资源，不需要申报采集许可。

关注点4 广告合规

在减重抗衰大热、“爱美之心”日盛的时代背景下，市场中不乏干细胞“重铸容颜”“包治百病”的各式广告——当然，也不乏火眼金睛的处罚。企业须注意，《干细胞临床研究管理办法（试行）》第六条规定，临床研究机构不得发布或变相发布干细胞临床研究广告；我国《广告法》第四条规定，广告不得含有虚假或引人误解的内容，不得欺骗、误导消费者；我国《反不正当竞争法》第八条规定，经营者不得对其商品的性能、功能、质量、销售状况、用户评价、曾获荣誉等作虚假或者引人误解的商业宣传，欺骗、误导消费者。

2021年市场监管总局发布的《关于加强干细胞广告监管的工作提示》指出，市场上有大量含有“干细胞”内容的广告，声称能抗衰、美容、控糖、抗癌等。目前有成熟技术规范、且已经进入临床应用阶段的干细胞治疗技术，只有造血干细胞移植治疗血液系统疾病，其他干细胞治疗仍处于临床研究阶段。截至目前，CDE公开的临床试验默示许可中，亦未见以抗衰、美容等为适应证的产品的临床试验。故相关主体如对其未经科学验证的干细胞产品的功效疗效作宣传，存在较高的被处罚风险。

解除瓶颈迎接挑战

我国的干细胞监管体系正逐步完善，干细胞监管的政策导向亦愈发明晰，这无疑利好干细胞研发企业，也助推了干细胞赛道之火热。然而，尽管获批临床试验的在研干细胞药物逐步增加，但我国尚无获批上市的干细胞药品，相关法规与各项指导原则也尚有进一步完善的空间，这反映出干细胞产品因其特殊性质在研发、生产、商业化以及监督管理、标准制定等层面的重重挑战。

另一方面，干细胞产品因其特质存在特别的伦理问题，而任何伦理标准均具有时代性，会根据不同时期的社会价值导向变化，也会受各国政治、经济文化、宗教等因素的影响。鉴于我国的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》自2003年施行迄今已有20年未更新，我国的干细胞伦理政策导向是否会在未来发生变化，进而影响一系列干细胞研究的法律法规，值得持续关注。

除自身研发难度、外部监管政策等不确定性因素外，包括干细胞产品在内的细胞治疗产品的商业化进程还面临着诸多挑战。例如，全球首个上市的干细胞药物Prochymal在加拿大上市后6年间，因其价格昂贵无法报销而一直未开启商业化销售；“百万一针”的CAR-T产品能否将适应证从血液肿瘤有效拓展至治疗实体瘤，仍在论证探索中。但无论如何，唯有将安全性、有效性经过严谨科学的试验方案论证的技术和产品用于患者，才是守正创新、合规发展之正道。

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双重监管：干细胞研究管理的“中国路径”

对干细胞应按“药品”还是“医疗技术”监管？在我国，过去30年间干细胞监管路径经历了折返往复的变化。目前，干细胞产品按药品进行管理，干细胞临床研究备案管理制度也继续保留，形成了药品监管部门、卫生健康管理部门“双重监管”的管理体系。即：由卫生健康管理部门监管临床研究，相关临床研究机构及临床研究项目均须进行备案后方可实施研究；由药监部门监管新药注册临床试验，按照临床试验默示许可制度获得临床试验许可，完成新药的探索性和确证性试验后，再提交上市申请。

干细胞临床研究机构的备案与临床研究项目备案的组合，其实质是为了激励干细胞临床研究项目的申请。然而，自该“双备案”制度出台后，相关机构对干细胞临床研究的积极性并不高；而要求同步备案研究项目，则意味着新的临床机构想获得机构的备案须带着项目一起申报，这就要求医疗机构需有实际研究项目方能申请获得备案资质。许多医疗机构受制于对干细胞制剂的质量控制能力不够，或自身的质量管理与风险防控体系建设不够完善，或相关研究人员对干细胞的了解与受培训程度不足，无法完成干细胞临床研究备案项目。

自干细胞产品按药品管理以来，CDE自2017年起逐步恢复受理干细胞药物临床试验申请，干细胞药物将按药物注册申报上市的路径进行研发、注册和上市。干细胞临床研究的规范性也一直受到关注。2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法律法规进行研发时的技 术要求进行了总体阐述，亦为企业后续按照药品注册路径申报临床所涉及的研究活动提供了政策依据。监管部门此后陆续收到多个申请人的干细胞相关品种的临床试验申请或沟通交流，在科学引导干细胞产品研发具有迫切性和急需性的背景下，CDE在历时数年的起草和修订后，于2023年于4月、6月和今年1月分别发布了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》，足见监管探索、建立干细胞产品监管标准之成效，也为企业提供了可遵循的指引。

除此之外，在干细胞标准建设方面，我国业已积累了多年的探索经验。2017年，中国细胞生物学学会标准工作委员会就研究制定了我国首个干细胞团体标准《干细胞通用要求》；2022年，我国牵头与多个国家和地区的专家共同制定了干细胞国际标准ISO 24603《人和小鼠多能干细胞通用要求》；2023年9月，我国首部人源干细胞国家标准《生物样本库多能干细胞管理技术规范》（GB/T 42466-2023）发布，该规范主要规定了人多能干细胞和小鼠多能干细胞的相关术语定义、生物原材料的采集和接受、建系、复苏、培养、冷冻、存储、检测、分发和运输的管坪技术要求，适用于生物样本库中人和小鼠多能干细胞的研究与开发等。这些标准及规范亦为企业开展干细胞的研发、制备等活动提供了指导。

值得一提的是，在“双重监管”体系下，许多企业在申请药品注册临床试验前，已与医疗机构合作开展了临床研究，而临床研究并不能代替按《药品管理法》《药品注册管理办法》等法规下为药物研发和注册申报而开展的临床试验，故相关企业务必关注临床研究结果如何用于药品注册审评。

来源：中国医药报

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