近日，浩博医药宣布，其自主研发拟用于慢性乙型肝炎治疗的在研新药AHB-137注射液已获药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种。AHB-137被纳入突破性治疗药物品种，是基于其两项正在进行的临床试验数据，即国际多中心I期临床研究（NCT05717686）和在中国大陆地区开展的I/IIa 期临床研究（NCT06115993）。

AHB-137（试验登记号NCT05717686）临床试验详情

AHB-137注射液是一款具有潜力成为慢性乙型肝炎功能性治愈基石的非偶联型的反义寡核苷酸（ASO）药物，也是浩博医药自主研发的首个进入临床试验的创新药物，目前已经进入II 期临床研究阶段，国内IIa期临床试验的慢乙肝受试者入组日前也已全部完成。

1.纳入突破性治疗药物品种的在研乙肝新药

据药融云数据库统计，AHB-137被纳入突破性治疗药物品种后，我国被纳入突破性治疗药物品种的在研乙肝新药数量达到了7款，还包括强生旗下杨森公司的JNJ-56136379片，处于II期临床阶段；腾盛博药的注射用BRII-877(VIR-3434)和BRII-835 (VIR-2218)注射液、BRII-179 (VBI-2601)注射液，其中最高研发阶段处于II期临床；GSK公司的Bepirovirsen（GSK3228836/GSK836注射液）和JNJ-73763989（GSK-5637608，JNJ-3989）注射剂，GSK3228836目前正在进行3期临床试验，JNJ-3989处于II期临床。

纳入突破性治疗药物品种的在研乙肝新药查询

其中，JNJ-73763989注射液和BRII-835注射液属于RNAi类药物，AHB-137注射液和GSK3228836注射液属于反义寡核苷酸（ASO）类药物，注射用BRII-877属于中和性抗体类药物，BRII-179注射液则属于治疗性乙肝疫苗，JNJ-56136379片是阻止乙型肝炎病毒复制的衣壳组装调节剂(CAM)。不过，遗憾的是JNJ-6379由于II期临床效果不及预期，目前已经被终止临床研究。

2. 病毒性肝炎大国，慢性乙肝可以治愈吗？

我国是病毒性肝炎高发大国，疾病负担沉重。其中，乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）最为常见，也是导致肝硬化和肝癌的主要原因。目前，乙肝病毒携带者约有8600万，肝癌每年新增达41万，高达92%的肝癌是由乙肝病毒感染所致。

在过去，慢性乙肝在很多人的眼中都被视为"不治之症"。而现在，随着临床诊疗的进步，乙肝患者只要及时治疗、定期检查，大多数情况下不会发展到肝硬化和肝癌。对于感染者来说，最关注的问题就是慢性乙肝可以治愈吗？

"乙肝治愈"的概念是近几年提出的，是指经过治疗的慢性乙肝患者停止治疗后，仍保持乙肝表面抗原阴性、HBV DNA检测不到、肝功能指标正常的状态。目前虽然还没有根除乙肝病毒的特效药，但是通过抗病毒治疗，可以有效抑制乙肝病毒复制、减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，控制病情进展，对于部分适合条件的患者，可以达到临床治愈，又称功能性治愈。

目前，抗病毒药物主要有口服核苷（酸）类似物和干扰素注射剂。对于部分核苷（酸）类似物经治的慢乙肝患者属于优势人群（优势人群是指：HBVDNA低于检测下限，HBsAg＜1500IU/ml且HBeAg阴性的患者），联合干扰素可使部分患者获得临床治愈，并且，有研究显示干扰素还可能降低乙肝病毒相关肝癌的发生率。

3. 全球在研乙型肝炎新药研发现状

然而，乙肝临床治愈并不容易，如果把乙肝的治疗过程比作体育比赛，那么乙肝临床治愈的患者，就好比比赛中那些凤毛麟角的"金牌"选手，是真正的幸运儿。

近年来，随着对各种机制和药物靶点的探索不断深化，许多针对乙型肝炎病毒生命周期和免疫系统的新药研发取得显著进展，为乙型肝炎的功能性治愈带来了希望。据药融云数据库不完全统计，目前全球在研乙型肝炎新药（active药物）超170个，其中约有39.74%的乙型肝炎新药仍处于临床I期或临床前研究阶段，13.69%处于临床Ⅱ期研究阶段，进入临床Ⅲ期的仅3.04%。

全球在研乙型肝炎新药（active药物）研发阶段分布

目前，针对乙型肝炎病毒（HBV）的药物研发主要集中在两大方向：一是靶向HBV生命周期的关键环节，二是通过调节宿主免疫系统来增强对病毒的清除能力。

（1）靶向HBV生命周期

• 进入抑制剂：阻止病毒粒子进入宿主细胞。Bulevirtide（Myrcludex B）是第一个靶向NTCP的HBV进入抑制剂。

• cccDNA抑制剂

1）基因编辑：利用CRISPR-Cas9等技术直接编辑宿主细胞内的cccDNA。

2）表观遗传修饰：通过改变cccDNA的表观遗传状态，抑制其转录活性。

3）失稳剂：促进cccDNA的降解，减少病毒复制模板。

相关药物包括EBT107、PBGENE-HBV、CBEs、ABEs、ccc_R08、TUNE-401等。

• RNA干扰

1）小干扰RNA (siRNA)：通过RNA干扰机制降解HBV mRNA，抑制病毒蛋白表达。代表性药物包括VIR-2218, JNJ-3 989, Xalnesiran等。

2）反义寡核苷酸 (ASO)：特异性结合HBV RNA，阻止其翻译。代表型药物是GSK3228836（GSK836、Bepirovirsen），目前处于Ⅲ期临床试验阶段。

• 衣壳抑制剂：干扰病毒衣壳组装，阻碍病毒成熟过程。甲磺酸莫非赛定（GLS4）是全球首个进入III期临床的核衣壳抑制剂。

• HBsAg抑制剂

核酸聚合物 (NAPs)：通过与HBsAg结合，降低其血清水平，从而减少病毒抗原性。

（2）靶向宿主免疫系统

• 治疗性疫苗：激发或增强宿主对HBV的特异性免疫应答。

• 单克隆抗体：通过中和病毒或调节免疫反应来抑制HBV感染。

• 凋亡诱导剂：促进感染HBV的肝细胞凋亡，减少病毒复制场所。

• 先天免疫激活剂

Toll样受体 (TLR)-7/8激动剂：通过激活先天免疫系统，增强机体对HBV的清除能力。

• 免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1抑制剂：阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能，增强抗病毒免疫反应。

• HBV特异性免疫重建

T细胞免疫调节剂：通过调节T细胞活性，增强针对HBV的免疫清除能力。

4. 治疗乙肝新药最新消息--GSK836、GLS4

（1）GSK836/GSK3228836

如果说到乙肝治愈在研明星药物，最受关注的肯定是葛兰素史克（GSK）的Bepirovirsen（GSK3228836/GSK836），它是一款在研的反义寡核苷酸药物（ASO），目前处于III期临床试验阶段，具有功能性治愈慢性乙型肝炎的潜力。

药融云数据库可查询GSK3228836临床试验最新信息

Bepirovirsen的Ⅱb期临床试验（B-Clear）结果显示：每周300 mg GSK836治疗24周可使26%的NAs经治和29%的初治CHB患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转，但随访24周后这一比例分别降至9%和10%，复发率高（>60%），持久性欠佳。PEG-IFNα、治疗性疫苗等可有效激活体内免疫，诱导抗-HBs的产生以维持HBsAg清除。一项Ⅱ期研究结果显示，NAs经治患者采用GSK836治疗24周或12周后序贯PEG-IFNα治疗24周，实现HBsAg清除且HBV DNA阴转的比例分别为22%和17%，停药24周后这一比例分别为9%和15%。GSK3228836序贯PEG-IFNα治疗可以显著降低复发率，且序贯的时间越早，复发率越低。

近日，据官方信息称葛兰素史克（GSK）将进行一项在研乙肝新药GSK3228836用于乙肝病毒与HIV合并感染者的2期临床试验(B-Focus研究)。

B-Focus研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估Bepirovirsen 在使用抗逆转录病毒治疗的HBV/HIV合并感染者中的疗效和安全性，用药疗程预计为24周。研究将招募150名患者作为受试者，预计会在9月份开始受试者的招募。

（2）GLS4/GLS-4-JHS

甲磺酸莫非赛定（GLS-4/GLS-4-JHS）是由东阳光药业自主研发的一款二氢嘧啶类药物，按作用机制属于靶向HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制HBV的复制和成熟病毒颗粒的产生。

GLS-4基本信息查询

GLS4是全球首个进入临床III期的衣壳抑制剂，IIIa期研究目的是评估GLS4/RTV联合NA治疗慢乙肝患者的有效性，但主要疗效指标并非HBsAg清除，而是完成治疗时的HBV DNA抑制情况。IIb期研究发现不管是初治还是NA经治患者的HBsAg下降幅度均较低，分别为0.69和0.1 log10 IU/mL。GLS4联合ETV相比ETV单药在HBsAg下降方面无优势，GLS4并非降低HBsAg的优势药，可能在未来高病毒载量患者中与ETV联合会有一定优势。

来源：药融云

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随着全球范围内对乙型肝炎病毒研究的不断深入，治疗乙肝的新药研发正以前所未有的速度推进，每一份新的突破都牵动着无数人的心弦。治疗乙肝新药最新消息不仅为患者带来了新的希望，也为整个生物医药行业注入了新的活力。未来，随着更多创新药物的研发和上市，慢性乙肝的临床治愈将不再是遥不可及的梦想，而是一个即将成为现实的愿景。